糖尿病患者聽力下降、下肢浮腫，是宿命還是未解的謎題？

*僅供醫學專業人士閱讀參考

一例母系遺傳性糖尿病和耳聾（MIDD）的曲折診斷之路。

整理：醫學界報道組

審核：王娟教授

糖尿病、腎病、耳聾，看似獨立的三個診斷，背后卻指向同一病因。在第十一屆海上腎臟論壇上，上海市第一人民醫院王娟教授通過一例跌宕起伏的典型病例，為我們揭開了MIDD綜合征（線粒體糖尿病伴耳聾）的神秘面紗。這不僅是一次對罕見病的精準“緝兇”，更是一場關于如何跳出思維定式、重塑臨床診斷邏輯的精彩演示。

圖：講者分享中

病例介紹

患者女性，43歲，2019年因“嘔吐伴意識模糊”在當地醫院就診，測血糖達30mmol/L，診斷為“1型糖尿病”，給予胰島素治療。血糖穩定后患者自行停藥。據了解：

• 2020年患者首次妊娠時出現血糖劇烈波動及血壓升高，當地醫院診斷“1型糖尿病、重度子癇前期”，予拉貝洛爾降壓及胰島素降糖治療。患者產后多次尿蛋白檢測提示大量蛋白尿（24小時尿蛋白定量2.82-5.78g），血肌酐正常范圍，給予氯沙坦降蛋白治療，但無明顯緩解，后患者逐漸出現水腫。

• 2021年4月于當地醫院進行了首次腎活檢，病理診斷提示符合輕度系膜增生性糖尿病腎病伴局灶節段性腎小球硬化（FSGS）樣病變。予降糖（胰島素）、降蛋白尿（氯沙坦0.1 qd，后因血壓低停用），以及免疫抑制劑（他克莫司 1mg bid）治療近兩年，效果不佳。今為進一步治療來我院。

圖1：患者既往病史總結

既往史和個人史：既往糖尿病、冠心病等慢性病史；否認藥物過敏史；否認吸煙、飲酒嗜好。母親患糖尿病腎病。育有2個女兒，目前健康。

體格檢查：體溫：36.6℃，脈搏：78次/分，呼吸：18次/分，血壓：152/113mmHg。身高：159cm，體重：55.8kg，BMI：22.06kg/m2。雙耳聽力粗測下降。心前區無隆起，心尖搏動位于第五肋間左鎖骨中線1.0cm，未觸及震顫，心界無擴大，心率78次/分，律齊。雙下肢輕度浮腫。

表1：入院后相關檢查結果

診療曲折一：免疫抑制劑治療無效，對FSGS診斷產生了質疑

患者入院后進行了全面的篩查，臨床醫生發現多項既往被忽略的細節與陽性體征：其母患有糖尿病腎病；患者雙耳聽力粗測下降，進一步聽力學檢查提示高頻聽力下降更明顯。基于入院后的檢查結果（表1），考慮患者診斷為局灶節段腎小球硬化性腎炎。與患者溝通，建議行基因檢測，因患者費用問題，僅行FSGS相關基因高通量測序，結果未發現臨床表型高度相關且致病性證據充分的基因變異。

患者初步診斷為：

1. 局灶節段腎小球硬化性腎炎腎病綜合征

2. 1型糖尿病 糖尿病腎病

3. 高血壓病3級 極高危組

4. 感音性耳聾

5. 雙眼屈光不正

在治療方面，除常規降糖、降壓、降蛋白尿治療外，加用免疫抑制劑利妥昔單抗治療。根據患者體表面積，每次給藥600mg，每周一次，共治療4周，累計劑量2.4g。然而，治療后患者蛋白尿仍持續升高，血糖控制不佳（圖2），且耳聾的病因尚未明確。上述情況使臨床醫生對原有診斷產生了質疑。

圖2：利妥昔單抗治療后蛋白尿仍持續升高

診療曲折二：修正糖尿病診斷，血糖仍控制不佳

因患者血糖控制佳，請內分泌科會診，完善相關抗體檢測和口服葡萄糖耐量試驗（OGTT檢測，表2），結果顯示患者AGAD抗體（谷氨酸脫羧酶）、ICA（胰島細胞抗體）及IAA（胰島自身抗體）均陰性（-）。修正診斷為2型糖尿病合并糖尿病腎病（A3G2期）。由于患者對二甲雙胍不耐受，且在使用利拉魯肽和達格列凈后出現酮癥，遂將降糖方案調整為“西格列汀聯合德谷門冬雙胰島素”，并加用非奈利酮行抗炎、抗纖維化治療。方案調整后，患者糖化血紅蛋白（HbA1c）仍波動于7.8%至9.9%之間（圖3）。該患者并無肥胖表現，相關抗體陰性，胰島功能呈進行性減退，均與典型2型糖尿病的核心特征不符，亦難以解釋其多系統受累的表現，診療再次陷入困境。

表2：OGTT結果

圖3：患者調整降糖方案后血糖仍控制不佳

診療曲折三：再行基因檢測，病因水落石出

臨床醫生重新審讀患者2021年腎穿刺病理結果，結果顯示光鏡下共見27個小球，未見明顯球性硬化。可見灶性腎間質纖維化，伴炎細胞浸潤。100倍PAS染色下，所見小球開放良好，呈輕度系膜基質增多，伴個別節段系膜細胞增生。灶性區域可見腎小管萎縮及間質纖維化，個別小管呈空泡變性。100倍銀染下，可見基底膜明顯增厚。綜上，病理結果符合輕度系膜增生性糖尿病腎病伴FSGS樣病變。但系膜病變輕微，未見明確K-W結節形成，難以完全解釋患者臨床表現為大量蛋白尿的腎病綜合征樣改變。遺憾的是，電鏡未觀察到小球，故目前不能明確該病變為單純糖尿病腎病，抑或在糖尿病腎病基礎上合并其他腎小球疾病（圖4及表3）。

圖4：2021年患者第一次腎臟穿刺檢查圖像

表3：2021年腎臟穿刺病理診斷

與患者充分溝通后行第二次腎穿刺活檢，結果顯示，免疫熒光檢查呈全陰性。光鏡下可見40個小球，其中15個為球性硬化，腎間質纖維化比例約為40%。病理改變呈現特征性血漿蛋白滲出性改變，伴毛細血管袢明顯擴張，形成血漿蛋白滲出的纖維蛋白帽樣結構。入球小動脈仍可見透明樣變性。不同染色下均可見纖維蛋白滲出帽形成，共計13個小球呈現此類改變，并伴有明顯管腔擴張。此外，2個小球可見球囊滴形成，4個小球表現為頂端型節段硬化，7個小球為非特異性局灶節段硬化，共計11個小球出現節段硬化性改變（圖5-6）。電鏡下可見典型糖尿病腎病的特征性改變，基底膜呈均質增厚，平均厚度為500～850nm，伴足突彌漫融合。上皮下、內皮下及系膜區均未見電子致密物沉積。高倍鏡下可見足細胞胞漿內線粒體形態異常，線粒體嵴結構缺失。在腎小管上皮細胞胞漿中亦可見豐富線粒體，其形態腫脹，嵴結構模糊、斷裂。這些表現提示可能存在線粒體疾病。綜合光鏡與電鏡表現，最終診斷為糖尿病腎病合并其他病因所致的FSGS樣病變（表4），建議臨床進一步行基因檢測以排查遺傳性線粒體病。

圖5：光鏡下可見血漿蛋白滲出性纖維素帽形成，毛細血管袢瘤樣擴張（左），球囊滴形成（右）

圖6：電鏡下可見腎小球毛細血管袢基底膜均質增厚，足細胞足突大部分融合，各部位未見確切電子致密物沉積（左），腎小管上皮細胞胞漿線粒體形態腫脹，嵴斷裂模糊（右）

表4：患者第二次腎臟穿刺病理診斷

基于電鏡呈現的特征性病理結果，臨床醫生的診斷思路得以拓展，考慮患者多系統病變是否源于線粒體疾病。因此，對患者的臨床表型進行了重新梳理：該患者表現為多系統受累，包括非肥胖型糖尿病、胰島功能進行性受損，臨床呈現腎病綜合征樣表現，但免疫治療效果不佳；雙耳呈對稱性感音神經性耳聾；電鏡下可見特征性線粒體結構異常。在進一步詳細追問家族史后，獲知患者母親與其癥狀相似，合并糖尿病、耳聾、蛋白尿，最終因尿毒癥去世；姐姐亦存在類似癥狀，但拒絕接受檢查；此外，姨媽與舅舅均有糖尿病，舅舅因不明原因去世。家族中存在多成員受累。綜合患者臨床表型、病理特征及典型母系遺傳家族史，我們高度懷疑其為單基因糖尿病和耳聾。遂對患者行全基因組測序，檢測結果呈陽性，發現線粒體DNA 3243A>G點突變，突變比例為29%（圖7）。

圖7：2025年9月患者第二次基因檢測結果

結合臨床表現、家族史及線粒體基因檢測結果，最終明確診斷患者為“母系遺傳糖尿病伴耳聾（MIDD）”。審慎起見，臨床醫生進行了排他性鑒別診斷：患者自身免疫性抗體陰性，可排除1型糖尿病；非肥胖、C肽低下，無顯著胰島素抵抗，可排除2型糖尿病。存在聽力下降，其臨床表現與MODY（青少年起病型糖尿病）不符，且基因突變位點不同。最終，該患者歷經六年，先后接受兩次腎穿刺活檢及兩次基因檢測，獲得明確診斷。

表5：MIDD綜合征核心臨床特征

文獻復習與診療體會

患者檢測到的線粒體DNA 3243A>G突變位于線粒體DNA的MT-TL1基因上，該基因負責編碼一種名為tRNA亮氨酸的分子。該突變導致線粒體無法正常合成蛋白質，進而影響呼吸鏈復合物的功能（尤其是復合物I），最終使細胞能量產生不足。高耗能器官如骨骼肌、心臟、神經系統、腎臟等易受累，可解釋患者的多系統病變。

線粒體DNA 3243A>G突變可導致全身多個系統病變。最常見的一種臨床綜合征為MELAS綜合征，即線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發作，患者通常以卒中樣發作為首發表現，可伴有肌無力等癥狀。另一類為MIDD綜合征，主要表現為內分泌系統、眼科及聽覺系統受累。本例患者表現為糖尿病、感音神經性聽力損失、視力障礙、腎病綜合征，并有流產史，平素常出現嘔吐、腹瀉等癥狀，符合MIDD綜合征的臨床特征。

該突變亦與FSGS相關。有研究報道了該突變所致FSGS的臨床病理特征，如患者均為女性，呈母系遺傳，發病年齡及線粒體病相關合并癥與本例患者相似。此外，該類患者對糖皮質激素治療無效，部分患者可能因激素治療誘發高血糖[1]。另一項研究納入57例線粒體相關基因突變腎病患者的隊列研究顯示，按突變類型分為四組，其中46例為線粒體DNA點突變，且50%以上患者的病理特征為FSGS[2]。

明確診斷后，醫療團隊對患者進行了規范化治療。一線治療推薦早期起始胰島素治療，并嚴格禁用二甲雙胍，以降低乳酸酸中毒及酮癥風險。可輔助使用輔酶Q10以改善線粒體功能，理論上輔酶Q10可改善線粒體功能缺陷，延緩糖尿病腎病及體力下降等疾病進展，是目前可用的對因治療藥物。《中國糖尿病防治指南（2024版）》也推薦輔酶Q10可作為MIDD的輔助治療[3]。既往有文獻報道，肌酸、輔酶Q10和α-硫辛酸組成的線粒體雞尾酒療法可有效改善線粒體功能障礙，降低乳酸，減輕氧化應激等[4]。

在糖尿病治療方面，除早期起始胰島素治療及嚴格禁用二甲雙胍外，部分新型藥物可能具有潛在獲益。例如，胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）可通過改善線粒體功能、減輕炎癥反應，對該類患者可能適用。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）亦為可選聯合用藥。本例患者目前正在使用GLP-1RA，血糖控制較前改善。此外，建議患者佩戴助聽器以改善聽力損害，并定期監測腎功能、尿白蛋白、心電圖及超聲心動圖，以早期發現并防治相關并發癥。由于MIDD為多系統受累疾病，多學科協作管理在該類患者的綜合診療中具有重要意義。

目前對MIDD疾病的認識仍不充分，諸多問題有待深入研究。首先，目前缺乏針對MIDD的隨機對照試驗以確立最佳治療策略，期待未來有更多高質量循證醫學證據支持；其次，基因型與表型相關性尚不明確。MIDD臨床異質性較高，即使攜帶相同點突變，不同個體甚至同一家族成員，其臨床表現亦可截然不同，其具體機制仍需進一步闡明；再次，其發病機制尚未完全明確，仍有待探索。

通過本病例的診療過程，我們深刻體會到：當患者呈現多系統受累表現時，應高度警惕遺傳性疾病的可能，同時詳細追溯家族史至關重要。電鏡下線粒體結構異常為本病的診斷提供了關鍵線索。對于抗體陰性、體型偏瘦且伴有耳聾的糖尿病患者，應常規進行線粒體基因突變篩查，以避免誤診為1型或2型糖尿病。本例患者歷經兩次基因測序，其結果差異反映出常規基因檢測方法難以對線粒體DNA進行深度測序。因此，在臨床工作中，將線粒體DNA分析納入FSGS及原因不明慢性腎臟病的遺傳學評估體系，對實現疾病精準診斷與個體化管理具有重要的臨床意義。

專家簡介

王娟 副主任醫師

• 上海交通大學附屬第一人民醫院腎內科

• 醫學博士 博士后 上海交通大學醫學院碩士研究生導師

• 上海交通大學醫學院PBL教學導師

• 上海市住院醫師規范化培訓內科學結業綜合考試考官

• 美國Emory大學訪問學者

• 中國抗癌協會整合腫瘤腎臟學專業委員會委員

• 長三角泌尿系統罕見病聯盟第一屆委員

• 主持國家自然科學基金青年基金和面上項目

• 主持同濟大學青年優秀人才發展計劃

• 以第一作者和通訊作者發表SCI論文20余篇

參考文獻：

[1]HottaO, Inoue CN, Miyabayashi S, et al. Clinical and pathologic features of focal segmental glomerulosclerosis with mitochondrial tRNALeu(UUR) gene mutation. Kidney Int. 2001 Apr;59(4):1236-43.

[2]Imasawa T, Hirano D, Nozu K,et al; J-SMiN Collaborators. Clinicopathologic Features of Mitochondrial Nephropathy. Kidney Int Rep. 2022 Jan 11;7(3):580-590.

[3]中華醫學會糖尿病學分會. 中國糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中華糖尿病雜志,2025,17(1):16-139.

[4]Rodriguez MC, MacDonald JR, Mahoney DJ, et al. Beneficial effects of creatine, CoQ10, and lipoic acid in mitochondrial disorders. Muscle Nerve. 2007 Feb;35(2):235-42.

本文來源丨醫學界腎病頻道

責任編輯丨蕾蕾

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