從“基因魔法”到臨床現實——核酸藥物研究與開發

當mRNA疫苗在新冠疫情中一戰成名，核酸藥物（nucleic acid drug）正式走進大眾視野。其實，早在1990年科學家就首次把體外合成的mRNA注射到小鼠肌肉并檢測到蛋白表達，奠定了“用核酸治病”的理論基礎。三十余年后，全球已有20余款核酸藥物上市，300多種核酸藥物處于臨床研發階段，覆蓋罕見病、腫瘤、感染性疾病、心血管疾病等領域，成為繼小分子藥物和抗體藥物之后的“第三波藥物浪潮”。

與小分子藥物和抗體藥物相比，核酸藥物不僅能夠通過調控蛋白質來控制或治療疾病，還可以與另外兩種核心生物分子——脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）發生相互作用，從而能夠從多個角度抑制疾病的發展。

按作用機制和分子大小，核酸藥物可分為幾大陣營。

1、小分子核苷類似物：代表如抗病毒領域的“老大哥”——替諾福韋、恩替卡韋，通過“冒充”天然核苷干擾病毒復制。

2、小核酸藥物：包括反義寡核苷酸（ASO）、siRNA、miRNA、NamiRNA、saRNA等，像“精準制導導彈”一樣靶向降解或激活特定mRNA，從而下調或上調蛋白表達。

3、mRNA療法：與 DNA 藥物相比，mRNA 不需要進入細胞核發揮作用，避免了對細胞基因組的插入突變，因而具有更高的生物安全性；與傳統蛋白質/肽藥物相比，mRNA 能夠持續翻譯成蛋白質/肽，在治療需要長期穩定表達蛋白質的疾病方面具有更顯著的效果。

4、tRNA療法：該方法不僅能促進 mRNA 通過翻譯產生正常的蛋白質發揮治療功能，也可以增強 mRNA 的穩定性，從而提高正常蛋白質的豐度。目前已有多家生物公司基于 tRNA 療法針對多種罕見性遺傳病等疾病開展研究。

“多

花”

1、罕見病：全球首款siRNA藥物Patisiran讓“淀粉人”（ATTR淀粉樣變性）患者平均血清TTR蛋白下降80%以上；我國啟夏解碼生物公司正專注于利用工程化tRNA-酶治療由無義突變引起的肌肉營養不良和癌癥。

2、腫瘤：saRNA藥物MTL-CEBPA通過激活抑癌基因

CEBPA

3、感染病：mRNA疫苗在新型冠狀病毒引起的COVID-19感染方面顯示出強大的優勢。該技術還可用于對抗包括瘧疾、呼吸道合胞病毒、HIV感染等在內的其他多種病原體感染。

4、心血管疾病：禮來公司的Lepodisiran 是一種針對脂蛋白的 siRNA 藥物，用于治療脂蛋白升高的動脈粥樣硬化或心血管事件風險的患者，已經啟動了含12500 例患者的Ⅲ期臨床試驗。

“三

卡”

1、RNA 分子穩定性，易引起免疫反應：相比于傳統的化學藥物，RNA 分子較不穩定。當外源性的 RNA 進入體內后，容易被核酸內/外切酶和堿性化合物水解，并且容易被腎臟清除，其半衰期較短。另外，外源性 RNA 誘導的免疫反應是臨床轉化的另一個主要障礙。外源核酸易被Toll樣受體“誤報軍情”，引發炎癥反應。

解決方法：化學修飾提高RNA 的穩定性并降低免疫原性。對 RNA 進行化學修飾可保護 RNA 的核糖-磷酸骨架不被核酸酶降解，延長 RNA 半衰期，降低脫靶效應并改善細胞攝取量。

2、遞送系統的多樣性不足，靶向性欠缺：RNA 遞送系統在臨床轉化中最關鍵的挑戰是需要克服若干生物屏障。RNA遞送載體，必須能夠有效裝載和保護RNA免受核酸酶的降解、延長體內血液循環、促進RNA 在特定組織中積累、增強細胞內化、避免胞內溶酶體降解，并且以合適的速率在胞內釋放 RNA。

解決方法：使用生物相容性更好、免疫 原性更低的材料，如脂質體、聚合物或多肽納米顆粒等；人工智能目前被逐步探索用于遞送系統配方的優化設計中，已經取得了一定的進展。

3、RNA 原料產能不足：目前 RNA 的合成方式主要采用固相合成方法，生產過程中的耦合效率、純化和質控等都是挑戰。另外，固相合成是一個線性延長過程，在長寡聚物的可擴展性和純度方面存在限制，因此亟須一種可大規模生產、具有時間和經濟效益的新 RNA 合成技術。

解決方法：目前，RNA 合成技術已經出現了有機化學向生物合成法轉變的趨勢，通過生物合成的方法來獲得 RNA 原料有可能是未來生產的發展趨勢。

“星

海”

RNA 化學修飾和遞送載體技術的突破，解決了核酸藥物產業化瓶頸問題。核酸藥物逐漸成為多家制藥公司研發熱點，國際巨頭領跑，國內多家企業成長迅速。國外頂級核酸藥物研發公司如 Moderna、Ionis、Arrowhead、BioNTech、Alnylam和 Sirnaomics 等針對多種疾病進行了藥物研發。盡管國內核酸藥物起步較晚，但近些年多家公司發展迅速，主要以瑞博生物、藥明康德、銳博生物、吉瑪基因、中美瑞康和斯微生物等企業為主。

據機構預測，全球小核酸藥物市場規模將在2025年突破百億美元，而mRNA療法更被視為“未來十年的黃金賽道”。隨著技術的不斷進步和市場的逐步成熟，核酸藥物有望涵蓋更廣的適應證，在未來的醫藥領域中占據重要地位，展現出巨大的市場潛力。

ISBN:978-7-03-080522-5

本書圍繞核酸藥物，系統介紹了其研究進展及應用前景。內容涵蓋核酸藥物分類、研究進展、合成和檢測技術及遞送載體等多方面，共分為11 章，分別為：核酸藥物分類及作用原理、ASO 藥物、siRNA 藥物、Aptamer藥物、mRNA 藥物和疫苗、其他臨床在研核酸藥物、核酸藥物開發策略、核酸藥物合成技術、核酸藥物檢測技術、核酸藥物的遞送系統和核酸藥物的挑戰與展望。本書可以幫助讀者了解多種核酸的治療方法、臨床研究進展，以及面臨的挑戰，并且有助于研究人員針對各種疾病制定有效的核酸治療方法。

本文摘編自《核酸藥物研究與開發》（騫愛榮 田野 鄧旭東 主編）一書，有刪減，標題為編者所加。如有疑問可聯系責任編輯：李悅，liyue@mail.sciencep.com，010-64000637。

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