男性和女性大腦的性別差異體現(xiàn)在分子層面

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早上好，我是腦叔，一個(gè)愛(ài)聊腦的家伙。

西北大學(xué)神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)家凱瑟琳·伍利（Catherine Woolley）及其團(tuán)隊(duì)在研究雌性小鼠的突觸調(diào)節(jié)時(shí)遇到了一些難題。他們?cè)噲D重復(fù)之前在雄性小鼠身上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，但研究人員很快意識(shí)到這是不可能的。

“從那時(shí)起，我開(kāi)始認(rèn)為大腦的性別差異可能非常重要，這不僅關(guān)乎我們?nèi)绾卫斫獯竽X的運(yùn)作機(jī)制，更關(guān)乎我們?nèi)绾巫畲笙薅鹊乩每茖W(xué)造福醫(yī)學(xué)，”伍利在2025年神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)的主席特別講座中說(shuō)道。

多年來(lái)，神經(jīng)科學(xué)家一直認(rèn)為，由于雌性動(dòng)物在發(fā)情周期中激素水平的波動(dòng)，研究雌性動(dòng)物會(huì)給實(shí)驗(yàn)帶來(lái)過(guò)多的變異性。這導(dǎo)致神經(jīng)科學(xué)研究存在一種偏見(jiàn)，研究人員一度幾乎完全決定只使用雄性小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。然而，后續(xù)實(shí)驗(yàn)表明，雌性小鼠的動(dòng)情周期并不會(huì)導(dǎo)致其變異性增加。事實(shí)上，2016年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）將雌性動(dòng)物納入臨床前生物醫(yī)學(xué)研究列為一項(xiàng)強(qiáng)制性要求。

在她的演講中，伍利澄清了一些科學(xué)家和公眾對(duì)大腦性別差異的誤解，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了大腦在分子機(jī)制層面上存在的顯著性別差異。她強(qiáng)調(diào)了在神經(jīng)科學(xué)研究中同時(shí)納入雄性和雌性動(dòng)物的重要性，以及揭示大腦性別差異如何有助于開(kāi)發(fā)更具靶向性的藥物。

伍利解釋說(shuō)，一個(gè)常見(jiàn)的誤解是，男性和女性的大腦大小不同，男性的大腦更大。當(dāng)研究人員利用英國(guó)生物銀行中超過(guò)50萬(wàn)人的腦容量結(jié)構(gòu)磁共振成像數(shù)據(jù)直接探究這個(gè)問(wèn)題時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)男性和女性的腦容量差異相當(dāng)大：36%的情況下男性腦容量更大，29%的情況下女性腦容量更大。校正總腦容量后，男性和女性腦容量的差異非常小。

為了更詳細(xì)地了解大腦，愛(ài)丁堡大學(xué)的研究人員分析了英國(guó)生物銀行數(shù)據(jù)的一個(gè)子集，并重點(diǎn)關(guān)注了四個(gè)腦區(qū)：海馬體、伏隔核、杏仁核和尾狀核。在校正個(gè)體腦容量差異后，研究人員發(fā)現(xiàn)，基于性別，海馬體的大小沒(méi)有差異，女性的伏隔核略大，男性的杏仁核略大，而尾狀核的大小沒(méi)有差異。特拉維夫大學(xué)的研究人員將這項(xiàng)分析更進(jìn)一步，測(cè)量了116個(gè)不同腦區(qū)的體積，結(jié)果表明，不同性別的大腦區(qū)域大小存在顯著差異。

“絕大多數(shù)人的大腦都是鑲嵌式的。也就是說(shuō)，它們是由不成比例的較大腦區(qū)和不成比例的較小腦區(qū)混合而成的，”伍利說(shuō)道。“這種大腦的鑲嵌性，加上腦區(qū)體積的大量重疊，我認(rèn)為確實(shí)削弱了，或者至少挑戰(zhàn)了男女大腦二元對(duì)立的概念。”

伍利表示，雖然整體結(jié)構(gòu)差異可能很小，但分子機(jī)制層面的性別差異則意義重大。她和她的團(tuán)隊(duì)特別關(guān)注雌激素，雌激素在海馬體中發(fā)揮著神經(jīng)甾醇的作用。他們尤其感興趣的是雌激素在揭示大腦中“潛在”性別差異方面的作用：即男性和女性的某個(gè)過(guò)程結(jié)果相同，但其機(jī)制不同。

“這些潛在的性別差異很有意思，因?yàn)楸砻嫔峡矗坌院痛菩运坪跬耆嗤挥型ㄟ^(guò)某種干預(yù)才能揭示它們之間的差異。”

研究團(tuán)隊(duì)探究了雌二醇（一種雌激素）如何影響雄性和雌性小鼠海馬體的突觸傳遞。他們發(fā)現(xiàn)，雌二醇治療導(dǎo)致雄性和雌性小鼠突觸前和突觸后末端的突觸強(qiáng)度均有所增強(qiáng)。

“當(dāng)我們思考介導(dǎo)這些效應(yīng)的雌激素受體時(shí)，事情就變得更有趣了，”伍利說(shuō)道。“在海馬體中，有三種雌激素受體可能參與其中，每種受體都可以被選擇性激動(dòng)劑單獨(dú)激活。”

事實(shí)上，當(dāng)他們分別評(píng)估雄性和雌性小鼠的每種雌激素受體時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)每種受體在同一性別內(nèi)部

以及不同性別之間都表現(xiàn)出不同的作用。

“在正常情況下，這會(huì)產(chǎn)生什么影響尚不明確，因?yàn)榇贫急旧硭坪鯇?duì)男性和女性的影響相同，但如果進(jìn)行一些干預(yù)，例如使用一種影響其中一方的藥物，這一點(diǎn)就很重要了。”

“目前尚不清楚這在正常情況下會(huì)產(chǎn)生什么影響，因?yàn)榇贫急旧硭坪踉谀行院团陨砩暇哂邢嗤男Ч绻M(jìn)行一些干預(yù)，例如使用某種藥物選擇性地影響這些受體之一，那么這種情況就會(huì)變得很重要，”伍利說(shuō)道。“當(dāng)某個(gè)受體參與潛在的性別差異時(shí)，操縱該受體可能會(huì)在男性和女性身上產(chǎn)生不同的效果，這種想法并非僅僅是假設(shè)。”

為了消除另一個(gè)常見(jiàn)的誤解，伍利重點(diǎn)闡述了激素在男性和女性大腦中的作用。她承認(rèn)，通常情況下，激素（例如調(diào)節(jié)月經(jīng)周期的激素）確實(shí)對(duì)女性大腦很重要，但她補(bǔ)充說(shuō)：“激素對(duì)男性也很重要。”

她重點(diǎn)介紹了一項(xiàng)由加州大學(xué)圣巴巴拉分校的艾米莉·雅各布斯及其團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的研究。在這項(xiàng)研究中，研究人員在一個(gè)月的時(shí)間里，每天早上、晚上或早晚都對(duì)一名男性受試者進(jìn)行血液、唾液和腦成像檢測(cè)。通過(guò)這種密集采樣的方法，他們發(fā)現(xiàn)，睪酮和皮質(zhì)醇等激素的水平不僅在一天中波動(dòng)（早上高于晚上），而且不同腦區(qū)的體積也在一天中發(fā)生變化。

“我希望大家記住的是，男性也有激素，而且激素對(duì)男性也很重要，就像它們對(duì)女性也很重要一樣。我認(rèn)為，隨著神經(jīng)科學(xué)越來(lái)越多地開(kāi)展動(dòng)物整體實(shí)驗(yàn)，這一點(diǎn)尤其值得我們牢記，”伍利說(shuō)道。“完整的生物體擁有完整的生理機(jī)能，包括激素。”

在演講的最后，伍利直接對(duì)在場(chǎng)的年輕神經(jīng)科學(xué)家們說(shuō)，希望他們能夠改變神經(jīng)科學(xué)研究的現(xiàn)狀，養(yǎng)成在研究中使用男性和女性樣本的習(xí)慣。

“這將揭示大腦中突觸和其他形式調(diào)節(jié)的新模式，并將增強(qiáng)和拓展藥物開(kāi)發(fā)和其他療法的機(jī)會(huì)，”她說(shuō)道。“通過(guò)這種方式，你們將有助于確保我們最大限度地發(fā)揮科學(xué)對(duì)醫(yī)學(xué)的益處。”

作者：Stephanie DeMarco, PhD

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