Adv?Sci丨于燁/樊瀛哲團隊基于αvβ3/CD47膜共存耦合中間態構象調節實現無貧血副作用的精準免疫多肽療法

近日，中國藥科大學/蘭州大學于燁教授團隊聯合上海中醫藥大學普陀醫院樊瀛哲團隊在Advanced Science上發表了題為Cancer immunotherapy via disruption of integrin αvβ3 and CD47 co-stabilization on cancer cell surface的研究論文。該論文基于發掘癌細胞表面整合素αvβ3/ CD47的高表達與新型共存機制以及對所形成的αvβ3/ CD47復合物的特異性的構象干擾，開發了一種無貧血副作用的CD47-SIRPα免疫檢查點新療法。

CD47作為新的免疫檢查點相關蛋白可與巨噬細胞表面SIRPα結合，并發出“別吃我”信號，從而介導腫瘤細胞的免疫逃逸。阻斷CD47-SIRPα軸可促進吞噬細胞對腫瘤細胞的破壞以達到增強抗腫瘤免疫的目的。CD47也表達于正常紅細胞和血小板，在正常生理情況下，CD47還主導紅細胞在體內的清除和平衡。而當CD47抗體殺死腫瘤細胞時，它們不可避免地引起紅細胞凝集，并導致紅細胞的裂解，貧血和血小板減少癥已成為劑量限制性毒性因素；同時，CD47單抗藥物在到達腫瘤細胞之前就會被紅細胞耗竭。

于燁教授團隊通過119例的乳腺癌及其32例癌旁或正常組織臨床樣本、14種正常及腫瘤細胞系的蛋白表達相關性分析，CD47和αvβ3存在相互關聯的高表達。降低他們任何一方在腫瘤細胞上的膜表達可顯著降低對方的在膜上的分布，從而弱化CD47-SIRPα軸，增加巨噬細胞對癌細胞的吞噬，從而顯著抑制腫瘤的生長。

CD47/αvβ3通過直接相互作用在癌細胞表面形成了一種互相穩定彼此的復合體，這種狀態可同時被CD47的抗體、αvβ3的活化抗體、αvβ3抑制多肽Cyclo (RGD-fk) 和西侖吉肽（Cilengitide）、胞外Ca2+、αvβ3活化關鍵蛋白Talin 敲低等干擾，從而降低CD47增加巨噬細胞的吞噬，提示活化狀態的αvβ3可能與 CD47相互作用; 但該狀態不能被αvβ3抑制劑RGDS干擾，αvβ3胞外配體纖連蛋白（Fibronectin，FN）可增加復合體在膜上的分布，也可被αvβ3非活化抗體影響，說明與CD47相互作用的αvβ3是獨立于簡單活化或非活化狀態外的一種或多種特殊構象。

PSFL-NK13，設計用于干擾CD47和αvβ3特殊結合構象的13肽，顯著降低腫瘤細胞CD47和αvβ3的膜表達，增加巨噬細胞的吞噬，減緩免疫缺陷和正常小鼠原位移植瘤的生長速度，且對TNBC、結直腸癌等多種其他腫瘤有效。

最重要的是，特異性干擾癌細胞表面CD47/αvβ3的免疫檢查點療法將會因為不影響紅細胞的功能（紅細胞僅表達CD47），從而消除CD47抗體作用于紅細胞所帶來的溶血效應。PSFL-NK13無裂解紅細胞和促腫瘤血管生成的副作用。

因此，該團隊證明了癌細胞膜表面高表達的αvβ3與CD47以一種特殊構象相互穩定，強化了腫瘤免疫逃逸；且基于特異性干擾 αvβ3/CD47-SIRPα相互作用的策略具備安全和多腫瘤有效的特點。

該論文由中國藥科大學博士生于彭城，岳晨茜，碩士生董文重，郝翠云共同擔任第一作者，于燁教授，樊瀛哲博士為共同通訊作者，中國藥科大學為第一通訊單位。

論文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202501602

制版人：十一

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