Adv?Sci｜李芳菲/呂愛平團隊發現淫羊藿苷靶向Akk菌，強力增效?PD-1?抗腫瘤治療

免疫檢查點 PD-1 抑制劑已成為腫瘤治療里程碑，但應答率偏低、繼發耐藥仍是臨床最大瓶頸。越來越多證據證實，腸道關鍵共生菌Akkermansia muciniphila（Akk 菌）是決定免疫治療效果的核心變量，然而直接補充 Akk 菌面臨定植難、個體差異大、安全性與生產等轉化難題。

近日，香港浸會大學李芳菲、呂愛平團隊在國際期刊Advanced Science發表了題為：Icariin Enhances the Enzymatic Activity of N-acetylgalactosaminidase to Augment Akkermansia Abundance in Gut Microbiota for Improved PD-1 Blockade Efficacy in Tumor Suppression的研究，發現中藥活性成分淫羊藿苷（Icariin）可作為靶向Akk菌的新型益生元，通過特異性提升腸道Akk菌豐度，重塑腫瘤免疫微環境，顯著增強PD-1抑制劑在肺癌、黑色素瘤模型中的抗腫瘤效果，為免疫治療增效提供全新中藥策略。

研究結果

1. 淫羊藿苷的抗腫瘤效應依賴于腸道菌群，并能特異性、高效地富集Akk

研究人員首先在Lewis肺癌（LLC）和B16黑色素瘤小鼠模型中發現，口服淫羊藿苷可顯著抑制腫瘤生長。然而，若預先使用抗生素清除小鼠腸道菌群，其抗腫瘤效果則基本消失。隨后的糞便菌群移植（FMT）實驗證實，將服用淫羊藿苷的小鼠糞便移植給無菌鼠，可重現抗腫瘤效果，這直接證明了腸道菌群是淫羊藿苷發揮抗腫瘤作用的關鍵媒介。

通過16S rRNA測序分析，研究人員驚訝地發現，淫羊藿苷處理可導致小鼠腸道菌群發生特異性重塑，其中Akk的豐度在LLC模型和B16模型中分別提升了近3000倍和15倍。值得注意的是，在無瘤小鼠甚至免疫缺陷的SCID-NOD小鼠中，淫羊藿苷促進Akk生長的效應依然存在，表明這種作用是不依賴于腫瘤和適應性免疫的固有特性。

2. 機制突破：淫羊藿苷是Akk的“超級營養劑”，通過激活其關鍵代謝酶發揮作用

Akk是一種以腸道黏蛋白（Mucin）為主要碳氮源的特殊細菌。體外實驗發現，淫羊藿苷能顯著促進Akk在含黏蛋白培養基中的生長，且該作用依賴于黏蛋白的存在。轉錄組和代謝組學分析表明，淫羊藿苷處理上調了Akk與核糖體生物合成、氨基酸代謝、嘌呤代謝等相關的通路，增強了其增殖和代謝能力。

為了深入探索分子機制，研究團隊將目光聚焦于Akk降解黏蛋白的關鍵酶——N-乙酰半乳糖胺酶（Amuc_0920）。分子對接、分子動力學模擬及酶活實驗等一系列研究發現，淫羊藿苷能夠與Amuc_0920-NAD+復合物穩定結合，并通過穩定其與底物GalNAc（黏蛋白糖鏈的關鍵成分）結合口袋的關鍵氨基酸殘基，顯著增強該酶的催化活性。簡而言之，淫羊藿苷通過“賦能”Akk的關鍵工具酶，使其能更高效地“切割”并利用腸道黏蛋白，從而獲得生長優勢。

3. 功能驗證：Akk富集重塑免疫微環境，與PD-1抑制劑產生強效協同

那么，淫羊藿苷促生的Akk如何發揮抗腫瘤作用？單細胞RNA測序分析發現，在移植了淫羊藿苷處理小鼠菌群的受體鼠腫瘤中，CD8+ T細胞的比例和功能顯著提升，其中具有細胞毒性的亞群增多，而耗竭亞群減少。細胞間通訊網絡分析進一步揭示，這種改變伴隨著腫瘤微環境中免疫抑制性的TNF信號通路減弱，以及能招募并激活免疫細胞的CCL3信號通路上調。

基于Akk是PD-1療效預測標志物的共識，研究團隊最終評估了淫羊藿苷的聯合治療效果。在LLC和B16小鼠模型中，“淫羊藿苷 + 抗PD-1抗體”的聯合療法展現出遠超單藥的強大抑瘤效果，顯著提高了小鼠的生存率。這證明淫羊藿苷通過靶向富集Akk，能夠有效“增敏”PD-1抑制劑，逆轉免疫治療耐藥。

總結與展望

本研究構建中藥活性成分—腸道關鍵共生菌—腫瘤免疫調控軸，完整闡明淫羊藿苷靶向 Akk 菌增強 PD-1 免疫治療的分子機制與治療價值：

• 提出淫羊藿苷作為Akk 靶向益生元的全新定位；

• 突破 Akk 臨床轉化瓶頸，為免疫治療低應答人群提供增效新方案；

• 為中藥現代化、腸道菌群調控腫瘤免疫提供高質量原創證據。

未來，基于淫羊藿苷的聯合免疫治療策略有望走向臨床，實現“老藥新用” 與精準菌群調控 的完美結合，惠及更多腫瘤患者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202519942

制版人：十一

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