Genome Biol丨席瑞斌/馬詩(shī)洋團(tuán)隊(duì)開發(fā)空間轉(zhuǎn)錄組共定位與互作分析框架SpaNiche

空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)（Spatial Transcriptomics, ST）能夠?qū)⒒虮磉_(dá)映射到組織中的特定空間位置，從而為解析生物過程及疾病相關(guān)的空間結(jié)構(gòu)提供了變革性的見解。在空間轉(zhuǎn)錄組領(lǐng)域，已有多種方法被開發(fā)用于識(shí)別空間結(jié)構(gòu)域。然而，空間結(jié)構(gòu)域在概念上不同于共定位模式，前者并未強(qiáng)調(diào)不同細(xì)胞類型之間的空間關(guān)系及其相互作用。因此，目前仍缺乏專門用于探索不同細(xì)胞類型空間共定位模式的分析方法。

現(xiàn)有少量解決方法主要依賴于非負(fù)矩陣分解、相關(guān)性分析以及多變量預(yù)測(cè)模型等方法。然而，這些方法往往存在一些不足，如：（1）忽略配體-受體信息的整合；（2）僅關(guān)注特定范圍/尺度內(nèi)的共定位（例如Visium數(shù)據(jù)中的單個(gè)spot）；（3）只能捕捉組織切片的全局特征，不能準(zhǔn)確識(shí)別組織微環(huán)境中的局部特征；（4）不兼容不同分辨率的空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。

為了解決上述局限性，北京大學(xué)席瑞斌課題組與上海交通大學(xué)馬詩(shī)洋課題組深度合作，在Genome Biology雜志發(fā)表方法學(xué)論文SpaNiche: spatial niche analysis to explore colocalization patterns and cellular interactions in spatial transcriptomics data，一種基于圖正則化聯(lián)合非負(fù)矩陣分解的空間生態(tài)位分析計(jì)算框架SpaNiche。這里的生態(tài)位（niche）指由多種細(xì)胞共同構(gòu)成的局部微環(huán)境，其中細(xì)胞之間存在復(fù)雜且動(dòng)態(tài)的相互作用。該方法整合了細(xì)胞類型的空間分布信息與配體-受體互作強(qiáng)度，能夠從多個(gè)空間尺度系統(tǒng)性地解析不同細(xì)胞類型之間的共定位模式，加深對(duì)不同生理狀態(tài)下空間結(jié)構(gòu)的理解。此外，SpaNiche還能夠推斷由共定位定義的局部微環(huán)境的分子特征。除了空間模式的識(shí)別外，SpaNiche還可用于解析生態(tài)型（ecotype），并實(shí)現(xiàn)對(duì)bulk轉(zhuǎn)錄組中生態(tài)型比例的去卷積，從而為其潛在的臨床應(yīng)用提供計(jì)算支持。

具體而言，SpaNiche框架由一個(gè)核心計(jì)算模塊和四個(gè)下游分析模塊構(gòu)成，分別為可視化、富集分析、配受體互作激活通路推斷以及生態(tài)型分析模塊（Fig. 1）。其中，核心計(jì)算模塊以平滑后的細(xì)胞類型豐度矩陣和配體-受體表達(dá)矩陣為輸入，進(jìn)行圖正則化聯(lián)合非負(fù)矩陣分解（Fig. 1a）。該過程最終輸出三個(gè)矩陣：不同主題（topic）的空間分布矩陣W、不同空間視角下各細(xì)胞類型的主題權(quán)重矩陣H1、以及不同空間視角下各配體-受體對(duì)的主題權(quán)重矩陣H2（Fig. 1a）。

權(quán)重最高的基因可用于刻畫各主題的特征，從而賦予其潛在的生物學(xué)可解釋性。在此基礎(chǔ)上，可根據(jù)具體研究問題進(jìn)一步開展富集分析（Fig. 1c）。同時(shí)，還可以推斷由于高表達(dá)配體-受體相互作用所激活的下游生物學(xué)通路（Fig. 1d）。不同于一般的富集通路，F(xiàn)ig. 1d所強(qiáng)調(diào)的是在配體-受體相互作用背景下特異性上調(diào)的通路，從而為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞響應(yīng)提供功能性解釋。

針對(duì)多樣本空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，該研究進(jìn)一步提出了生態(tài)型（ecotype）分析方法（Fig. 1e）。這里的 “生態(tài)型”是指由多種細(xì)胞類型構(gòu)成，并在樣本中表現(xiàn)出一定普適性的局部微環(huán)境。由于空間上的鄰近性，同一生態(tài)型內(nèi)的細(xì)胞更可能發(fā)生細(xì)胞間相互作用。在腫瘤空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中，該方法還可以提取生態(tài)型特征，并通過加權(quán)線性回歸估計(jì)bulk轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中不同生態(tài)型的比例，進(jìn)一步結(jié)合臨床表型開展關(guān)聯(lián)分析，從而為腫瘤發(fā)生發(fā)展、預(yù)后評(píng)估以及治療反應(yīng)提供新的見解。

(Fig. 1 SpaNiche分析框架)

在后續(xù)基于模擬數(shù)據(jù)和實(shí)際淋巴結(jié)數(shù)據(jù)的基準(zhǔn)分析中，在生態(tài)位的識(shí)別、生態(tài)位相關(guān)空間spot的定位準(zhǔn)確性、生態(tài)位特異性配體-受體對(duì)的檢測(cè)三個(gè)方面，SpaNiche均優(yōu)于其他對(duì)比方法。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在結(jié)直腸癌、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、前列腺癌以及阿爾茨海默病早期大腦皮層中系統(tǒng)解析微環(huán)境生態(tài)型，表明了該方法在解析空間組織微環(huán)境的復(fù)雜共定位模式方面具有廣泛的適用性。

研究團(tuán)隊(duì)提出了SpaNiche，這是一種融合多項(xiàng)算法創(chuàng)新的新型分析框架，旨在解決識(shí)別空間共定位模式及細(xì)胞間相互作用的挑戰(zhàn)。通過在模擬數(shù)據(jù)和真實(shí)ST數(shù)據(jù)上的系統(tǒng)評(píng)估，證明了SpaNiche相較于現(xiàn)有常用方法具有更優(yōu)的性能。SpaNiche能夠在不同空間視角下識(shí)別多種細(xì)胞類型之間的共定位模式，并基于圖正則化聯(lián)合非負(fù)矩陣分解算法推斷潛在的配體-受體相互作用。本研究將生態(tài)型定義為在多個(gè)樣本中穩(wěn)定存在，且涉及潛在細(xì)胞間相互作用的空間共定位模式。該定義進(jìn)一步拓展了生態(tài)型的應(yīng)用范圍，使其不僅局限于腫瘤學(xué)研究，也適用于其他多樣本ST數(shù)據(jù)集的分析。此外，SpaNiche還可用于估計(jì)bulk轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中不同生態(tài)型的組成比例，從而實(shí)現(xiàn)空間共定位模式與臨床表型之間的關(guān)聯(lián)分析。

北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院黃思源博士（現(xiàn)于香港中文大學(xué)從事博士后研究）、碩士生冉清華、北京大學(xué)統(tǒng)計(jì)科學(xué)中心唐俊杰博士（現(xiàn)于卡耐基梅隆大學(xué)從事博士后研究）、北京大學(xué)數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院王嘯辰博士為該論文共同第一作者。北京大學(xué)席瑞斌教授、上海交通大學(xué)馬詩(shī)洋副研究員為該論文的共同通訊作者。

原文鏈接： https://link.springer.com/article/10.1186/s13059-026-04069-z

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