預防阿爾茨海默病的新思路？研究發現：高劑量流感疫苗可降低風險，女性尤其受益

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同是流感疫苗，效果大不同：高劑量型流感疫苗被證實降低AD風險，女性獲益更持久。

撰文丨醫學界報道組

阿爾茨海默病（AD）是老年人群高發的神經退行性疾病，目前缺乏有效的針對性預防手段，而疫苗接種作為可及性高、成本低的預防方式，其與AD發病風險的關聯一直是臨床研究的熱點方向。近期，Neurology發表了一篇題為“Risk of Alzheimer Dementia After High-Dose vs Standard-Dose Influenza Vaccination”的研究[1]，結果表明，高劑量滅活流感疫苗（H-IIV）顯著降低AD風險，女性獲益更為顯著。該研究首次開展了H-IIV與標準劑量滅活流感疫苗（S-IIV）對65歲以上人群AD發病風險的對比分析，為老年AD的疫苗預防策略提供了全新的臨床循證證據，也為臨床疫苗選擇提供了重要參考。

圖：研究截圖

一

大樣本回顧性隊列設計，

多手段規避研究偏倚

該研究分析了2014-2019年IQVIA PharMetrics Plus學術數據庫中的相關數據，核心研究目標為對比H-IIV與S-IIV接種后，65歲以上人群的AD發病風險差異。

研究納入的受試者均為≥65歲、擁有≥2年連續醫療和藥物保險記錄，且無認知障礙相關診斷及用藥史的人群，最終高劑量組納入120775名受試者，（共185183次人-隨訪區間，平均年齡74.4歲，標準差5.5；女性占比57.3%）；標準劑量組納入44022名受試者，（共53918次人-隨訪區間，平均年齡73.0歲，標準差6.1；女性占比56.4%）。受試者在疫苗接種后最長隨訪3年，以國際疾病分類編碼結合AD對癥治療藥物（膽堿酯酶抑制劑、美金剛）的處方記錄為依據，定義新發AD病例。

二

H-IIV顯著降低AD風險，

性別差異成關鍵特征

本研究表明，H-IIV能夠有效降低65歲以上老年人的AD發病風險，且保護作用在時間與性別上存在明顯差異，規律持續接種還能延長保護時長。

整體人群中，接種H-IIV后1-25個月的AD發病風險顯著低于S-IIV組，符合方案分析中25個月時需治療人數（NNT）達最小值185.2，即每為185.2名該年齡段老人接種H-IIV，可減少1例AD發病；意向性治療分析中保護效應可持續至28個月，此時NNT為270.3。

性別分層分析顯示，女性是H-IIV保護效應的核心獲益人群，符合方案分析中保護效應在接種后1-13個月顯著，13個月時NNT最小值為416.7，意向性治療分析中還可延長至17個月，且效應穩健性更高；而男性獲益有限，符合方案分析中無顯著AD風險降低，僅意向性治療分析的17-24個月有顯著效果，24個月時NNT最小值為232.6，效應持續時間遠短于女性。

圖： H-IIV接種與S-IIV接種后AD的累計發病率

此外，3年內持續季節性接種H-IIV的人群，保護效應可持續至27個月，NNT為294.1，提示重復接種是維持AD風險保護效應的重要方式。研究還發現，流感佐劑疫苗僅在意向性治療分析的22-35個月顯示出AD風險降低效果，35個月時NNT為62.1；同時也驗證了既往結論，即接種流感疫苗者的AD發病風險顯著低于未接種者，NNT為137.0，進一步證實流感疫苗在AD預防中的潛在價值。

三

敏感性分析佐證結果可靠，

明確局限與臨床啟示

為驗證核心結果，研究開展8項敏感性分析，從結局定義、隨訪時長、入組標準、混雜因素等維度驗證，均支持H-IIV的AD風險保護效應，也進一步明確了相關影響因素。嚴格定義AD診斷標準后，H-IIV組仍在29-35個月顯示顯著保護效應，35個月時NNT為79.4，排除非特異性癡呆編碼后無顯著差異，或與醫保數據中AD編碼漏報率高相關；調整入組和隨訪標準、設置1個月隨訪滯后期后，仍能觀察到顯著保護效應，且提示疫苗真實保護效應多在接種后8個月顯現；混雜因素驗證中，降脂藥高依從性人群無顯著差異系樣本量減少所致，陰性對照分析則排除了殘余混雜因素的干擾，同時女性的保護效應對各類分析調整均更穩健。

該研究雖為大樣本分析，但其局限性也需臨床關注。隨訪最長3年，遠短于AD數十年的臨床前和前驅期，無法評估長期保護效應；數據庫缺乏社會人口學、生活方式、AD生物標志物及死亡率數據，難以分析保護機制和排除競爭風險；研究數據來自美國商業醫保數據庫，65歲以上人群僅占5%且以醫保補充計劃人群為主，結果外推性有限；醫保數據中輕度認知障礙診斷存在漏報、分類錯誤，相關分析結果需謹慎解讀。

從臨床和公共衛生角度來看，該研究為臨床實踐提供重要指導。65歲以上老年人群，尤其是女性，可優先接種H-IIV，既降低流感相關風險，又能獲得AD風險降低的額外獲益；重復接種可維持保護效應，支持該年齡段人群每年規律接種H-IIV。

從研究方向來看，H-IIV的保護效應或與抗流感感染、誘導訓練免疫、改善老年炎癥衰老相關，后續需開展前瞻性研究明確機制；同時還需開展多中心、前瞻性研究，納入多維度數據，進一步驗證疫苗的AD預防效應，探索其對輕度認知障礙向AD進展的影響。

參考文獻：

[1]Bukhbinder AS,Ling Y,Jhin L,et al.Risk of Alzheimer Dementia After High-Dose vs Standard-Dose Influenza Vaccination[J].Neurology,2026,106:e214782.

本文首發：醫學界神經病學頻道

責任編輯：老豆芽

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