針對危及生命的腸道感染，新研究帶來潛在治療策略

編者按：艱難梭菌感染是一種嚴(yán)重的腸道感染疾病，這種細(xì)菌釋放的毒素會(huì)導(dǎo)致腹瀉、結(jié)腸炎，甚至危及生命。近年來，膽酸在應(yīng)對艱難梭菌感染方面的治療潛力逐漸凸顯，多項(xiàng)研究正在推動(dòng)基于膽酸的治療策略開發(fā)。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴推進(jìn)包括抗感染性疾病在內(nèi)的各類創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

艱難梭菌是一種能形成孢子的細(xì)菌。在健康的腸道中，它會(huì)被微生物群落和代謝網(wǎng)絡(luò)所抑制，難以對健康造成顯著影響。然而，當(dāng)過度的抗生素治療清除了腸道內(nèi)的“好”細(xì)菌，破壞了這道天然屏障，艱難梭菌的孢子便會(huì)趁機(jī)萌發(fā)、大量增殖。不斷生長的細(xì)菌還會(huì)釋放造成嚴(yán)重組織破壞的毒素A（TcdA）和毒素B（TcdB）。

其中，TcdB是導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉、結(jié)腸炎等臨床癥狀的主要元兇。它能通過末端的CROP結(jié)構(gòu)域識(shí)別并結(jié)合腸道上皮細(xì)胞表面的受體。隨后，大量具有破壞性的毒素被內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，引發(fā)細(xì)胞骨架崩潰、細(xì)胞變圓死亡。最終腸道屏障功能嚴(yán)重受損，并導(dǎo)致各類腸道癥狀發(fā)生。

圖片來源：123RF

好在，我們體內(nèi)有一種潛在的艱難梭菌抵抗分子——膽酸。膽酸是一類由肝臟分泌的類固醇分子，主要幫助消化脂肪。同時(shí)，膽酸的代謝與腸道菌群息息相關(guān)，它以“初級膽酸”的形式進(jìn)入腸道，一部分被細(xì)菌代謝后轉(zhuǎn)化為“次級膽酸”。

這些膽酸的作用復(fù)雜，一些初級膽酸能促進(jìn)艱難梭菌孢子萌發(fā)，而一些次級膽酸則會(huì)抑制其生長。此前研究還發(fā)現(xiàn)，一些膽酸分子能夠直接結(jié)合TcdB并抑制其毒性。

天然的膽酸雖然有效，但作為藥物直接口服卻面臨挑戰(zhàn)，因?yàn)樾∧c擁有高效的膽酸回收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，會(huì)將約95%的膽酸重新吸收回肝臟。這會(huì)導(dǎo)致真正抵達(dá)艱難梭菌主要繁殖部位大腸的藥量微乎其微。

近期，有研究解析了抑制性膽酸與TcdB的三維結(jié)構(gòu)，有望為相關(guān)藥物研發(fā)提供新思路。研究發(fā)現(xiàn)，抑制性膽酸能與TcdB的一個(gè)關(guān)鍵“鉸鏈區(qū)”口袋精準(zhǔn)結(jié)合，將TcdB的受體結(jié)合位點(diǎn)藏了起來，導(dǎo)致毒素?zé)o法再與腸道宿主細(xì)胞結(jié)合。根據(jù)結(jié)構(gòu)信息，研究者還發(fā)現(xiàn)了一些特殊的修飾基團(tuán)位置。通過人為改造，研究者設(shè)計(jì)了一種候選分子，它可以不被轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白識(shí)別和吸收，從而進(jìn)入大腸并幫助小鼠抵抗艱難梭菌感染。這些發(fā)現(xiàn)有望為預(yù)防、治療艱難梭菌感染帶來新希望。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能支持。

當(dāng)前，針對艱難梭菌的抗生素治療常常破壞腸道菌群平衡，增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。期待隨著更多研究的推進(jìn)，更加精準(zhǔn)、副作用更小的療法將突破現(xiàn)有療法的困境，為艱難梭菌感染患者帶來更安全、有效的療法。

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