一度活不過30歲的致命疾病，科學(xué)家正用創(chuàng)新療法讓患者重獲新生

編者按：杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）是一種致命的、進(jìn)行性的肌肉萎縮性疾病。近十年來，多種針對DMD根本病因——抗肌萎縮蛋白缺失的創(chuàng)新療法相繼涌現(xiàn)，為延緩、甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展帶來了前所未有的希望。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進(jìn)包括DMD在內(nèi)的各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

特殊的“肌肉無力”疾病

杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的名字，源自19世紀(jì)專注于神經(jīng)肌肉疾病研究的法國醫(yī)生紀(jì)堯姆·本杰明·阿曼德·杜興（Guillaume-Benjamin-Amand Duchenne）。他在1861年首次發(fā)現(xiàn)了一種特殊的進(jìn)行性肌無力疾病：這類患者的小腿腓腸肌外觀“肥大”，但力量卻明顯減弱。因此，他將其稱為“假性肥大型肌營養(yǎng)不良”。

1868年，通過對13例相似病例的系統(tǒng)總結(jié)，杜興醫(yī)生給出了當(dāng)時最完整的臨床特征描述。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，這一類疾病最終也以他的名字命名，即杜氏肌營養(yǎng)不良癥。

隨后的一個多世紀(jì)里，科學(xué)家曾提出多種假說，試圖解釋患者肌肉為何會不斷壞死。直到分子遺傳學(xué)研究的突破才最終確認(rèn)：DMD的根源在于編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因發(fā)生突變。

在健康肌肉中，抗肌萎縮蛋白如同“緩沖器”，在肌纖維收縮與舒張時維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)穩(wěn)定；而DMD患者嚴(yán)重缺乏甚至完全不存在該蛋白，他們的肌肉在反復(fù)收縮中不斷遭受微損傷并引發(fā)慢性炎癥，最終被脂肪和結(jié)締組織取代，逐漸喪失功能。長期以來，由于缺乏有效干預(yù)手段，DMD患者的中位生存期一度不足26歲。

過去三十多年間，以心肺支持和系統(tǒng)護(hù)理為核心的“對癥治療”顯著改善了患者的預(yù)后。通過機(jī)械輔助排痰、無創(chuàng)通氣等手段優(yōu)化呼吸管理，并在約10歲起預(yù)防性使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）保護(hù)心功能，患者心肺并發(fā)癥的進(jìn)展明顯延緩。2013年的一項研究顯示，1970年后出生的DMD患者中位生存期已延長至40歲以上。

與此同時，皮質(zhì)類固醇仍是DMD治療的重要基石。研究證實，激素可延緩肌力衰退、延長行走能力維持時間、保護(hù)心肺功能，并降低脊柱側(cè)彎的發(fā)生風(fēng)險。目前，美國FDA已批準(zhǔn)多種皮質(zhì)類固醇藥物用于DMD治療。

在此基礎(chǔ)上，2024年3月，美國FDA又批準(zhǔn)了一種非類固醇藥物——Duvyzat（givinostat）。該藥通過抑制在DMD患者體內(nèi)異常升高的特定酶活性，減輕肌肉組織損傷、保護(hù)肌纖維功能，成為首個適用于所有基因變異類型DMD患者的非類固醇療法，也提供了對激素的重要補(bǔ)充。

盡管越來越多的患者得以延長生命，但肌肉功能的不可逆衰退仍嚴(yán)重影響著生活質(zhì)量。如何真正從根源上阻斷疾病進(jìn)展，依然是擺在醫(yī)學(xué)界和無數(shù)家庭面前的共同難題。

靶向疾病根源的治療新思路

要想真正從源頭上改善DMD，關(guān)鍵在于解決抗肌萎縮蛋白缺失這一核心問題。既然該蛋白的缺乏直接導(dǎo)致了肌纖維的持續(xù)損傷，那么理論上，只要能夠恢復(fù)其表達(dá)，肌肉細(xì)胞的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和功能就有望得到重建。

30多年前的一則特殊病例，為這一思路提供了關(guān)鍵線索。研究者發(fā)現(xiàn)，一名男性患者的抗肌萎縮蛋白基因缺失了近一半，卻幾乎沒有出現(xiàn)典型的肌無力癥狀，最終存活至61歲。這一“反常”現(xiàn)象提示：即便蛋白并不完整，機(jī)體仍可能合成具有基本功能的截短蛋白，從而維持相對正常的生理活動。

這一發(fā)現(xiàn)拓展了DMD的治療想象空間。既然“完全修復(fù)”面臨巨大的技術(shù)壁壘，不如退而求其次，讓細(xì)胞合成一條“縮短版但仍能工作”的抗肌萎縮蛋白。外顯子跳躍療法的概念也應(yīng)運而生。

外顯子跳躍療法的核心機(jī)制，是利用特異性設(shè)計的寡核苷酸與抗肌萎縮蛋白mRNA的前體結(jié)合，改變其剪接方式。這樣能使轉(zhuǎn)錄過程跳過含有突變的DMD外顯子，生成一條缺失部分序列、但仍保留主要功能的截短蛋白。

圖片來源：123RF

2016年，Sarepta Therapeutics公司開發(fā)的首款外顯子跳躍藥物 Exondys 51（eteplirsen）獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于適合“外顯子51跳躍”類型的DMD患者。臨床數(shù)據(jù)顯示，在連續(xù)治療180周后，患者肌肉中抗肌萎縮蛋白的表達(dá)水平可達(dá)到對照組的11.6倍，標(biāo)志著這一療法從理論正式走向臨床實踐。

此后，多款同類產(chǎn)品陸續(xù)獲批上市，包括 Vyondys 53（golodirsen）、Amondys 45（casimersen） 以及日本Nippon Shinyaku公司開發(fā)的 Viltepso（viltolarsen）。這些藥物分別針對不同的突變外顯子類型，使外顯子跳躍療法的受益人群不斷擴(kuò)大。

在寡核苷酸領(lǐng)域，目前已獲批的4款藥物均基于磷二酰胺嗎啉寡聚物（PMO）技術(shù)平臺。PMO是一類以RNA天然結(jié)構(gòu)為原型設(shè)計的合成分子，它的特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)賦予了其優(yōu)異的穩(wěn)定性與抗酶降解能力。PMO能夠在體內(nèi)長期穩(wěn)定存在，并高效、精準(zhǔn)地與靶mRNA前體結(jié)合，從而成為實現(xiàn)外顯子跳躍策略的關(guān)鍵技術(shù)基礎(chǔ)。

DMD基因療法的誕生

對于DMD這類由單一基因突變引發(fā)的遺傳性疾病而言，另一種理想的治療策略莫過于通過基因療法直接向患者體內(nèi)補(bǔ)充一份功能正常的基因拷貝。

1996年，北卡羅來納大學(xué)的裘德·薩穆爾斯基（Jude Samulski）博士及其團(tuán)隊成功改造出能夠高效感染肌肉細(xì)胞的腺相關(guān)病毒（AAV）載體。隨后，研究人員又進(jìn)一步設(shè)計出適合AAV裝載的“微型抗肌萎縮蛋白”（micro-dystrophin）——雖然體積大幅縮小，但仍保留了維持肌纖維結(jié)構(gòu)穩(wěn)定所必需的關(guān)鍵功能結(jié)構(gòu)域。

2006年，6名肌營養(yǎng)不良癥患者接受了基于AAV載體的局部基因注射治療。研究結(jié)果證實：AAV能夠安全地將微抗肌萎縮蛋白基因遞送至肌肉細(xì)胞并實現(xiàn)表達(dá)。這一里程碑式的驗證，為DMD系統(tǒng)性基因治療的研發(fā)奠定了堅實基礎(chǔ)。

此后，科學(xué)家們開始向更具挑戰(zhàn)性的目標(biāo)邁進(jìn)——開發(fā)一種可實現(xiàn)全身肌肉干預(yù)的基因療法。經(jīng)過反復(fù)優(yōu)化與迭代，一款代號為SRP-9001的候選基因療法逐漸成型，并在臨床研究中展現(xiàn)出令人振奮的早期療效。在一項試驗中，一名4歲的DMD患兒在接受給藥后僅3天，運動能力便明顯改善：從原本上樓吃力，變?yōu)槟軌螂p腳交替上下臺階；治療11天后，甚至可以嘗試騎自行車。這些直觀而迅速的變化，增強(qiáng)了研究團(tuán)隊和產(chǎn)業(yè)界對基因療法的信心。

圖片來源：123RF

2023年6月，由 Sarepta Therapeutics 與羅氏（Roche）聯(lián)合開發(fā)的基因療法 Elevidys（delandistrogene moxeparvovec）獲得FDA的加速批準(zhǔn)，用于治療 4–5歲、攜帶特定

DMD

2024年6月， FDA進(jìn)一步批準(zhǔn) Elevidys擴(kuò)展適應(yīng)癥，適用于 所有4歲及以上、經(jīng)確診攜帶

DMD

更多研究助力DMD療法研發(fā)

盡管目前已經(jīng)有一些可供選擇的DMD療法，但臨床使用中仍面臨效果差異大、適用范圍有限等挑戰(zhàn)。而進(jìn)一步解析DMD發(fā)病的分子和細(xì)胞機(jī)制，將助力更多治療方案的研發(fā)。

去年，《細(xì)胞》雜志一項研究發(fā)現(xiàn)在DMD的早期階段，肌肉退化往往首先表現(xiàn)在肌肉組織的微環(huán)境和細(xì)胞組成上，而這些變化主要涉及單核細(xì)胞群。其中，免疫細(xì)胞的急劇增加使肌細(xì)胞的生存環(huán)境惡化，提示抑制炎癥反應(yīng)在DMD治療中至關(guān)重要；肌肉干細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致了肌肉修復(fù)障礙，提示DMD是一種干細(xì)胞疾病，開發(fā)細(xì)胞治療或針對肌肉干細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)治療也許是未來研究的重要方向。

而在“外顯子跳躍”方面，《自然-通訊》的一項研究開發(fā)了一種無基序限制的堿基編輯工具——aTdCBE，對

DMD

回望DMD領(lǐng)域的發(fā)展歷程，近十年來FDA批準(zhǔn)的8款療法中，有5款屬于針對疾病根本病因的寡核苷酸療法與基因療法。公開資料顯示，目前全球范圍內(nèi)有超過40個DMD在研項目，其中約半數(shù)聚焦于寡核苷酸療法與基因療法，展現(xiàn)出該領(lǐng)域持續(xù)的創(chuàng)新活力與發(fā)展?jié)摿Α?/p>

在治療DMD的漫長征途中，藥明康德很高興能夠與全球合作伙伴并肩前行，持續(xù)賦能DMD領(lǐng)域一些療法的開發(fā)與落地，將前沿科學(xué)突破轉(zhuǎn)化為患者的生命希望。

作為全球賦能寡核苷酸藥物研發(fā)的一體化、端到端的CRDMO平臺，藥明康德依托在化學(xué)業(yè)務(wù)領(lǐng)域的積累，為此類創(chuàng)新療法的開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化提供了堅實支撐。藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)平臺的WuXi TIDES團(tuán)隊目前具備PMO單體、PMO、多肽、多肽-PMO（PPMO）偶聯(lián)及制劑開發(fā)的綜合能力。在寡核苷酸的偶聯(lián)方面，WuXi TIDES全面的平臺能力可支持寡核苷酸與多肽、脂質(zhì)、小分子、毒素/藥物等組件的偶聯(lián)，為復(fù)雜的寡核苷酸偶聯(lián)藥物提供一體化解決方案。

期待隨著更多創(chuàng)新療法的誕生，DMD患者將進(jìn)一步延長壽命，獲得更健康、精彩的人生。藥明康德也期待與業(yè)界同仁繼續(xù)同行，助力全球合作伙伴讓更多創(chuàng)新療法來到DMD患者身邊。

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